公元前209年秋天，陈胜和吴广在蕲县大泽乡揭竿而起，到达陈县后自立为楚王，派遣武臣、张耳、陈余攻略赵国土地。八月，武臣自立为赵王。各郡县纷纷起来杀掉秦国的官吏响应。
九月，沛县县令也想起兵响应。县中的主吏萧何和狱掾曹参说：“您作为秦国官吏，现在想要起兵背叛秦国，恐怕县中的子弟不会听从。我们希望您派人招募流亡的人，能够聚齐数百人。那样再威吓众人，就不会有人敢不服从。”
县令就命令樊哙前去寻找刘邦，这时刘邦手下已经有了数百号人，成为了一帮像模像样的小草寇了。
樊哙带领刘邦返回，但沛县县令却反悔了，怕刘邦兵变抢夺自己的位置，下命令紧闭城门，同时计划诛杀出主意的萧何和曹参。萧何和曹参得知后，赶紧爬城墙出去投奔刘邦。
刘邦把写好的帛书射到城中，在信中对沛县的父老们说：“天下苦秦太久了。现在父老虽然替县令守城，但诸侯并起，很快就要屠戮沛县。你们如果现在杀掉县令，选择子弟中的能人带领大家一起响应诸侯，那样才能确保家室完整。如果不这样，只会父子俱屠，没有别的办法能够保全。”
沛县的父老们率领子弟杀掉县令，大开城门迎接刘邦，想要拥立他担任县令。刘邦谦让说：“天下大乱，诸侯并起，如果大家选出的首领不当，只能一败涂地。我不是不自爱，只是担心能力浅薄，不能带领父兄子弟完成使命。这样的大事，必须要选择更合适的人才行。”
当时县中数得着的人物就数萧何和曹参，但他们都是刀笔文吏，害怕能力不足，成不了大事，反而招致家族被灭，一起谦让给刘邦。诸父老们都说：“我们平生听到很多关于你的怪异之事，你将来肯定能够富贵。并且我们卜算过了，没有人比你更吉利。”刘邦假惺惺地谦让，众人多次强烈要求，最后拥立刘邦为沛公。
刘邦在县府大院中祭祀黄帝和蚩尤，以红色为尊贵，所有的旗帜都是红色的，那是因为有人说刘邦是赤帝子，杀掉了白帝子蛇，秦国恰好尚水，取“和暴秦水火不容”之意。政权建立后，沛县中的少年豪吏像萧何、曹参和樊哙等人，四处收纳沛县子弟，共聚集起三千人的队伍。
在这月中，项梁和他哥哥的儿子项羽在吴县起兵，田儋和堂弟田荣、田横在齐地起兵，自立为齐王，韩广自立为燕王，魏咎自立为魏王。陈胜的部将周章率军攻入函谷关，一直打到咸阳附近的戏水，秦将章邯率军阻击并将其击败。
这年十月，刘邦率军进攻胡陵和方与，还兵守卫丰邑，秦将泗川监平率军包围丰邑。第二天，刘邦率军出战，大败秦军，命令部将雍齿守卫丰邑。十一月，刘邦率军进攻薛县。秦国泗川守将壮兵败，逃到戚县，被刘邦的左司马曹无伤杀掉。刘邦还军亢父，到达方与。赵王武臣被其部将所杀。十二月，楚王陈胜被其车夫杀掉。
魏国人周巿攻略丰邑和沛县，他派人对雍齿说：“丰邑是原来魏国的旧都。现在魏军已经攻占了数十座城池。如果你归顺魏国，魏国马上任命你为丰邑侯。如果不投降，那么马上屠城丰邑。”雍齿本来就不情愿归顺刘邦，看到魏国派人前来劝降，立刻投降了魏国。
刘邦一看老家丢了，马上率军回攻丰邑，攻城失利，损失惨重。刘邦气得生了场大病，只好退回沛县，十分怨恨雍齿和丰邑的子弟背叛。
正月，张耳等人拥立赵国的后人赵歇为赵王。东阳宁君、秦嘉拥立景驹为楚王，屯驻在留县。刘邦前往归附，在路上遇到了张良。他们一起去见景驹，请求派援军攻打丰邑。
这时，秦将章邯正在追击陈胜残部，同时派手下将军司马枿（音niè，聂）率领一路军兵进攻楚地，对相县进行屠城，随后占领砀县。东阳宁君和刘邦领兵西进，在萧县以西被秦军击败，刘邦收拾残兵回到留县。
二月，刘邦进攻砀县，三天后攻克。刘邦收集砀县降兵，得到六千人，与原来的部队汇合为九千人。三月，刘邦攻克下邑，还兵进攻丰邑，仍然没有得手。
四月，项梁杀掉景驹和秦嘉，屯驻在薛县。刘邦前往归附，项梁拨给刘邦军兵五千人和五大夫将军十人。刘邦率军返回，攻克丰邑，雍齿投奔了魏国。五月，项羽攻克襄城后还军。项梁把各路将领召集到薛县开会，分析研判时局，确定下一步计划。
六月，刘邦来到薛县，和项梁一起拥立楚怀王的孙子熊心为楚怀王。章邯攻破临济，杀掉魏王咎和齐王田儋。七月，天下起倾盆大雨。刘邦率军进攻亢父，章邯在东阿包围了田荣。刘邦和项梁一起前往救援田荣，在东阿大败章邯。田荣返回齐国，刘邦和项羽追击秦军，一直到达城阳，攻克后屠城。刘项所部在濮阳以东两次和章邯开战，又大败秦军。
秦军得到关中支援后，恢复了元气，环水坚守濮阳，楚军转攻定陶。八月，田荣拥立田儋的儿子田巿为齐王。定陶一直没有攻克，刘邦和项羽向西攻略雍丘，大败秦军，斩杀了其主将、李斯的儿子李由。楚军还军进攻外黄，没有攻克。
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